萬歷五年(1577)，任禮部右侍郎為吏部。當時因其文采和書法受到張的賞識，寬容而不落俗套。張安慰著他。六年三月，張準備回老家安葬父親，並邀請內閣大臣擴充，於是以左侍郎、東葛大學士的身份入閣，參與機要事務。此後升任兼職文遠館、禮部尚書、少府學士兼太子太傅、吏部尚書兼建濟堂。張長期掌權，像擰濕了水壹樣操縱手下，驅逐異己。張死後，和相繼上臺，實行寬大政策。依次招募成熟的人，安排在各個崗位上，多為朝廷所稱道。但此時內閣權力很重，六部大臣大多聽從內閣大臣的指揮。來自張四維、申時行的部長們，部長們對他們的寬大處理感到高興，大多數人對他們非常友好。
張四維服喪回家，申時行被任命為記錄。於幼鼎、郭旭、王希爵和王家屏先後住在衙門裏，互不猜疑。以前，輿論是被張控制的，這才松了口氣。因為張壹向與關系密切，人們不禁冷嘲熱諷。申時行心胸開闊，對外界寬容，但他內心並不善良。雖然皇帝很樂意說官員攻擊張的缺點，他討厭別人評論時事，或被貶為官員。因此，每個人都責怪申時行，互相辱罵。諸位大臣偏心，申時行堵住了官員的嘴，官員更加生氣，於是申時行損害了自己的威信。
萬歷十二年(1584)三月，張文熙曾以四恣之事訓誡前內閣大臣，請求皇帝永遠禁革。申時行上周辯稱，“張文熙說，該部官員不應設立考試冊，並送交內閣進行監督和評估；吏部、兵部的任免，不應由內閣壹個個決定；總督在巡視時不應與內閣大臣商議機密；內閣的投票草案應該由同樣的官員知曉。如果內閣大臣不稱職，他們應該被解職。如果他們合並職權，所有內閣大臣都將被罷免，這是因為窒息。至於草案，沒有同同樣的官員商量就什麽都沒有。“皇帝確信放棄張文熙的建議是不必要的。於說，侍郎高啟愚蠢地建議張做皇位，皇帝在禦準後把它給了。申時行答道，“丁用見不得人的事誣陷砍頭。恐怕誹謗會接踵而至。這不是清明王朝應有的樣子。"於是，尚書楊威請求將丁逐出京城，皇帝聽從了楊威的建議。謀士王士行、李治等人輪番奏請彈劾楊威對申時行的阿諛奉承，堵住了諫路。皇帝很快就後悔了，下令除掉高琪玉，保留丁。申時行和楊威請求離開。余友定和郭旭說:“大臣是國家制度的維護者。現在因為公開討論，恐怕也安撫不了申時行和楊威的心。尤有甚者，郭旭大怒，特請離席，並大罵諫臣。"。副都督石興和侍郎盧光祖也提出了抗議。皇帝只聽楊威的規勸，把丁這個陸趕出京都，去安慰和挽留、，而輿論卻起來攻擊。申時行呼籲對談論它的人進行適當的懲罰，談論它的人更加不滿。不久之後，李治、蔣東之利用大玉山守宮事件，動搖了申時行未能取勝，而他也被降職，內閣大臣們與陸埮壹天天同病相憐。
起初，禦史魏允貞和大夫李三才因議論申時行之子沈永茂而被貶。鄒元標彈劾並罷免了申時行的姻親徐學謨，申時行則以其他方式驅逐了他。不久，他體察民情，略微提升了三人的官職，使三人得以不被廢黜。所以世人都稱贊申請時間的長輩。想收買人心，但除了張采用的考試方法外，壹切從簡，並多次提出政治主張。因禍得福，極力規勸收稅之急、征款之增、監獄之繁、開支之奢等災害。他還要求阻止官員因支持該項目而罰款，要求減少編織量，並敦促將這封信轉發給各部門。根據商和許的提議，要求在京都開辟水田。鄧子龍、劉覓受命平定隴川，推薦羅崢為經略，敦促順義王東貴鎮壓葉夢熊的奏折，以消除楊應龍之亂。然而此時天下太平，治安逐漸寬松。申時行的當務之急是遵從聖旨，他不能做出什麽偉大的成就。皇帝每次到了筵日，多半是下令撤去。申時行要求，即使講師被刪除，他們仍然應該提出壹個講座。從此這就成了規矩，於是酒席就被永遠禁止了。點評活動題目，於人提出了“酒、色、財四大箴言”。皇帝大怒，召見申時行等人，逐壹分析，準備嚴懲。申時行請求皇帝不要交出他的論文，但建議魏明·於人自己辭職，所以魏明·於人免於處罰。然而，把皇位留在宮中的做法開始了。
萬歷十四年(1586)，光宗五歲，鄭貴妃得寵，生下第三子昌勛皇帝，頗有爭當帝宗之心。申時行帶領他的同僚多次請求建立壹個儲藏庫，但皇帝不聽。為了貴妃，朝廷大臣大多指責貴妃，惹怒了皇帝，受到嚴厲斥責。皇帝曾經寫信給他的副手，坦率地談論政治事務。郎官劉復初、李茂敏等人明顯觸犯了皇妃。申時行邀請皇帝發布信件，指示各部只討論本部門權限內的問題，並讓行政長官有選擇地提交信件，但不能直接提交給皇帝。皇帝非常高興，大多數人都責怪申時行。
申時行繼續呼籲建立壹個儲藏宮殿。萬歷十八年(1590)，皇帝召見長子和三子，命令申時行等人來到育德宮。申時行向他鞠躬道賀，並請求皇帝迅速做出決定。皇帝猶豫良久，下詔說:“我不喜熱鬧，不喜喧嘩。”最近，大臣們的奏折都留在宮裏了，我恨他們，因為使疏遠父子。如果明年的朝廷大臣們不再對這種滋擾掉以輕心，他們壹定會在明年的書裏立壹個皇太子，否則就在長子十五歲的時候加冕。申時行又告誡大臣們，不要驚擾皇帝。
次年八月，工部尚書張有德奏禮儀制度，準備大典。皇帝很生氣，下令延期壹年。內閣也提交了這封信。申時行碰巧在度假，郭旭把申時行的名字列為第壹個。申時行偷偷玩，說:“我在休假，我壹開始不知道。關於皇太子的任命，皇帝的意思已經很明確了。張有德不知大計，望皇上親自裁決，不要因低級大臣之事妨礙典禮。”於是，羅大彈劾申時行，說他表面上附和大臣們的建議，要求封為皇太子，暗地裏卻推延此事，與內廷交好。中國的壹本書《黃鄭彬》也認為陷害了他的同僚，並巧妙地避開了第壹個罪犯的罪責。兩人都被免職。建議鄒德勇再次出場，申時行強烈要求辭職。他被命令乘驛車回家。光宗外出講學前，他回鄉三年。光宗立為皇太子前，他回鄉十年。
萬歷四十年(1614)，申時行八十歲，皇帝派行人迎接。聖旨到他家門口他就死了。首先，由於平定了雲南的嶽峰，忠濟寺太守少師被封為太守，謚號為文鼎。